真實世界研究與臨床試驗（一、總覽篇）

文章作者：林星帆
首發日期：2019/2/11



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真實世界數據、研究與證據

以真實世界數據（real-world data; RWD）進行的研究稱之為真實世界研究（real-world study; RWS），而得到的臨床啟示則為真實世界證據（real-world evidence; RWE）。

這一系列的名詞從 2016 年之後突然變的很流行，下圖列出在 PubMed 上面搜尋出版品標題包括『real world』，由圖可觀察到出版品數量從 2016 年到2018 年呈現跳躍式的成長。

『真實世界』的定義

『真實世界』其實這是一個新瓶裝舊酒的概念，根據美國於 2016 年 12 月時通過《21 世紀治療法案》（21st Century Cures Act）對於真實世界數據的定義為：『除了臨床試驗之外，其它來源獲取的關於用藥方式、藥物潛在好處或是安全性方面的數據』。（法案全文在此）

而在法案通過的同一年，一群美國食品藥品監督管理局（FDA）官員罕見地聯名在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表了一篇專文，主題為『Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?』。



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文章裡具體地陳述 FDA 的重要觀點：『對於臨床試驗與真實世界研究的區別不應該建立在是否存在計劃介入，以及是否採用了隨機分派這兩個條件之下』¹。

FDA 官員並強調，臨床試驗是在嚴格受控之下的實驗/研究情境，而真實世界研究源自於實際醫療院所或家庭社區等真實情境。

筆者認為這是個很重要的觀點，以往筆者也認為區分臨床試驗或觀察型研究的差別就是在於，研究是否確實隨機分派以及預先計畫介入。然而 FDA 官員們則是強調區分兩者的關鍵是在於情境是否反應『真實世界』的情況。

臨床試驗的問題

筆者曾經參與過國內藥廠小規模的癌症藥物 Phase III 雙臂單盲臨床試驗，事前協助計算樣本數與檢定力，事後則協助分析結果。因此有機會一窺堂奧臨床試驗的執行流程。

整體來說，臨床試驗確實非常地不符合真實世界的情境。首先在一開始的收案就非常嚴格，不能是易受傷害族群（the vulnerable），例如腎/肝功能缺損、老人、孕婦、小孩或罹患某些特定疾病者通通都不能收案。

開始介入之後，不是順其自然，而是透過人為的方式強力召回病人回訪。每個臨床試驗都會配署臨床試驗專員（clinical research associate; CRA），他/她們的任務之一就是監測整個試驗的過程，除非病人出現無法繼續治療的併發症，否則 CRA 們會確保病人都收到完整的治療。

而這與真實世界的情況不一定吻合，在實際醫護現場，相信很多病人的依從性並沒有那麼好。因此過去也有研究都發現，在臨床試驗被證明有療效的介入，到了真實世界情境時，效果大打折扣。

由於監測試驗的人力成本非常高昂，因此臨床試驗的追蹤期通常都比較短（以 Phase IV 糖尿病藥物的臨床試驗而言，2-3 年就已經算很長了），像筆者上述提到的癌症藥物試驗，整個試驗長度最多只有半年，因為癌症一個化療療程至多半年，大多數患者可能 3-4 個月就已經完成療程，即結案（complete）並且不再追蹤，對於該試驗而言，病人後續的預後似乎也不再重要。

筆者依稀記得，這麼一個規模約 20-30 名病人且前後持續約 2-3 年的小規模臨床試驗，也要花費到 500-600 百萬台幣，更何況是 Phase IV 動輒上千、上萬的大型試驗。因此進行如此大型試驗，對於藥廠而言是很大的負擔，或許最終這又會反映到持續高漲的藥價上，畢竟天下沒有白吃的午餐。

整體而言，臨床試驗最被為詬病就是其極為狹隘的收案條件導致無法將結果外推到真實世界族群、較短的追蹤時間以及經常使用代理終點（surrogate outcome，也是因為追蹤時間不夠長，往往來不及觀察到真正的感興趣終點）以及非常昂貴的試驗成本。

真實世界證據是否可以替代臨床試驗？

從 2000 年以來，由於網路的普及、資訊設備的革新與有志人士的規劃，我們現在有許多次級資料（secondary data）可供使用，諸如健康保險資料庫（國衛院時代的健保資料庫或衛生福利資料科學中心的健康資料）、醫院的電子病歷資料庫（electronic health records; EHRs）、各醫學會的登錄研究（registries），甚至是近來配戴裝置的 apps 也都具有巨量的次級資料。

既然臨床試驗具有這麼多的缺點，一直以來都有專家學者呼籲能否以觀察型研究（即真實世界研究，以下簡稱 RWS）替代臨床試驗，或至少是能作為臨床試驗本身不足的補充證據（supplemental evidence）。

這項呼籲直到 2016 年 12 月終於取得重大突破，這項被稱為『歐巴馬臨別送禮』的《21世紀治療法案》，其主要內容是開始納入真實世界證據（以下簡稱 RDE 作為 FDA 的檢驗資料來源之一。（Wiki 連結在此）

這些資料來源包括藥物監視（surveillance，指的是藥物上市後的 phase IV）、醫療管理（administrative）、醫療保險（insurance claim）、電子病歷資料、登錄研究等等，在確認資料有效性（valid）以及嚴謹的研究設計與分析方法之下，可作為評估醫療產品、治療或藥物的正式證據。



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《21 世紀治療法案》其中很重要的一個項目是要加速 FDA 核准裝置/藥物的速度，對於醫療裝置（medical device）可以放寬到新產品直接透過真實世界數據作為上市後的評估，廣義而言，連配戴裝置 apps 與社交媒體網路也均屬於真實世界數據的一環，同時 FDA 也發表了一個技術報告（連結在此），專門給產業界以及 FDA 官員們依循。



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而對於已上市的藥物評估，也放寬到今後可用 RWE 用在已上市藥物的全新適應症（new indications）的評估，也就是說，FDA 即將全面放寬上市後監測（post-market surveillance），未來開始可以使用 RWS 所提供的證據作為評估標準。

而在同一時間，FDA 也產業界製作了一個指引（連結在此），關於如何使用電子健康紀錄資料（EHRs）作為臨床調查的參考。

美國 FDA 發動《真實世界證據計畫》

於不久之前的 2018 年 12 月，FDA 發起了《真實世界證據計畫》（Real-World Evidence Program），此計畫預計在未來三年（2019-2021）學習與研究如何使用 RWD 與 RDE 作為醫療產品/介入/治療在上市前到允許上市、上市後的常規醫療決策，並且嘗試把真實世界數據整合在目前既存的法規之下。



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在該計畫的內容有一項很有趣的任務，亦即於 2018 年 5 月時 FDA 資助了哈佛醫學院，研究在什麼樣的情況之下，真實世界健康數據（保險資料庫、院內資料庫等）可以重現（replicate）臨床試驗的結果。本項任務目標是為 FDA 官員發展及提供對於 RDW 效用的具體衡量準則。

這邊插話一下，關於這個議題，之前在權威的 Cochrane Database of Systematic Reviews 雜誌，就有發表過一篇重量級的論文，將之前個別比較臨床試驗與觀察型研究的效果差異量做了一個統合分析，結果顯示無論是跟世代研究或病例對照研究比較，與隨機試驗得到的結果並無二致²。

回到正題，因此我們是否可以延伸，美國 FDA 正在研擬在什麼樣的情況之下，RWD/RWE 可以用來替代傳統臨床試驗？我們是否可以期待，如果美國 FDA 取得突破性的進展，那麼台灣衛生福利部食品藥物管理署會進而跟進這股風潮，進而放寬相關法規？

台灣作為健保涵蓋率 99.8% 而且是單一保險制度（single payer），對於使用健保資料（目的為記帳的 RWD）用於產生醫療有效性評估的 RWE 具有先天獨厚的條件，然而目前法規只允許健保資料作為學術研究使用，衛福部目前法規不允許將健保資料作為產業界的商業運用（請見衛生福利資料科學中心作業須知），這也是未來法規需要突破之處。

關於目前台灣目前利用 RWE 評估醫療科技或是用於醫療決策的應用，推薦閱讀醫藥品查驗中心發表在《當代醫藥法規月刊》的這篇文章。

下篇預告

這個主題我會分成幾篇來寫，這一篇主要是介紹整個脈絡與目前國內外的發展，下一篇會針對若要將 RWD/RWE 應用在醫療決策及上市後的監測時，具有什麼優勢及需要克服的挑戰。

參考資料

1. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence—what is it and what can it tell us. N Engl J Med. 2016;375(23):2293-2297.
2. Anglemyer A, Horvath HT, Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(4).

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