文章作者：林星帆
首發日期：2019/2/18
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本文延續前一篇文章，焦點放在於以真實世界證據作為補充（supplement）臨床試驗的好處及具體作法，以及根據美國 FDA 《真實世界證據計畫》的內容，彙整目前美國 FDA 已經或即將開放哪些真實世界證據作為藥物/處置的安全性評估（safety evaluation，通常是相對於第四期臨床試驗）或療效比較（effectiveness，通常是相對於第三期臨床試驗）。
美國 FDA 已經或即將的作為
安全性評估（safety evaluation）
美國 FDA 對於以真實世界證據（RWE）作為醫學產品（包含藥物、疫苗、生物製劑、醫療裝置等）上市後監測的安全性評估已有一段時間。
從 2008 年開始 FDA 成立了『Sentinel Initiative』平台，截至 2018/8 為止，該平台已有來自於 18 個資料伙伴（data partner）提供超過一百萬名個案的真實世界資料，包括電子病歷記錄、保險申報資料以及登錄研究的資料。
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更甚者，根據《真實世界證據計畫》裡頭的陳述，FDA 可能會開始使用 Sentinel System 進行尚未上市藥物的安全性評估，方式是要求資料伙伴提供相關資料。
另外對於已經上市的藥物，FDA 也已經使用 Sentinel System 進行了數個藥物安全性評估的研究，包括精神病用藥與中風風險的研究、抗心絞痛藥物與癲癇風險的研究、口服避孕藥與靜脈阻塞的研究等。
療效評估（effectiveness）
對於療效評估採用 RWE 做為產品是否可以上市的決策，FDA 目前僅有開放癌症及罕見疾病的情況。有些情況只能做單臂臨床試驗，例如根據前驅資料，已經知道某種化療藥物的具有完全緩解（complete remission）的效果，此時使用平行對照組（parallel assignment control arm）是不符合倫理的。
在這種情況之下，FDA 可以開放使用歷史對照（historical data）作為加速上市評估的決策，只不過在產品上市之後，FDA 仍會要求要補作第三期臨床試驗以確定臨床效益（clinical benefit），如 Blincyto 用於治療急性淋巴性白血病的例子（如這裡與這裡）。
真實世界證據可以如何輔助臨床試驗
延長臨床試驗的追蹤期
第四期（上市後監測：postmarket surveillance）臨床試驗的追蹤期通常不長，以糖尿病對心血管事件的大型試驗而言，平均追蹤約 2-3 年，最多也只可能追到 4-5 年（可參考這裡與這裡），因為這涉及到試驗成本的問題，因為經費考量也不可能無止盡地追蹤下去，只要結果符合美國 FDA 的要求，試驗就會結束。
在不夠長的追蹤時間之下，常常來不及觀察到興趣事件的發生，例如急性心肌梗塞、急性缺血性中風等，而只能使用替代性終點（surrogate endpoint）或組合結果變項（composite outcome）以增加事件發生數量，而這種作法本身具有一些臨床問題（如這裡）及方法學的問題（這裡、這裡與這裡）。
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在國外，整合健康照護系統（health care system，例如健康保險）與臨床試驗已有很久的歷史，最早可回溯到 1990 年的義大利研究，其中健康照護系統可用於更長期追蹤病人並且擷取興趣事件。
目前也有幾個知名的使用真實世界數據（RWD）進行追蹤的臨床試驗，其中一個試驗是以 National Patient-Centered Clinical Research Network（PCORnet）作為辨識符合收案條件的患者。該試驗將兩萬名高心血管風險的患者隨機分到 81 mg 與 325 mg的阿斯匹靈，除此之外不做任何實驗情境的控制，然後以健康保險資料與電子病歷系統追蹤並擷取結果變項。
另外一個例子則是使用登錄研究作為收案對象，該登錄研究收案患者為急性心肌梗塞，隨機分配組別是進行 percutaneous coronary intervention 時施打bivalirudin 或 heparin。結果變項則以該登錄研究的例行性追蹤予以偵測，可至此參考試驗內容。
同時知名的流行病學家 Sebastian Schneeweiss 也在呼籲將臨床試驗與保險申報資料整合的作法1，可參考下圖。
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目前也有幾個知名的使用真實世界數據（RWD）進行追蹤的臨床試驗，其中一個試驗是以 National Patient-Centered Clinical Research Network（PCORnet）作為辨識符合收案條件的患者。該試驗將兩萬名高心血管風險的患者隨機分到 81 mg 與 325 mg的阿斯匹靈，除此之外不做任何實驗情境的控制，然後以健康保險資料與電子病歷系統追蹤並擷取結果變項。
另外一個例子則是使用登錄研究作為收案對象，該登錄研究收案患者為急性心肌梗塞，隨機分配組別是進行 percutaneous coronary intervention 時施打bivalirudin 或 heparin。結果變項則以該登錄研究的例行性追蹤予以偵測，可至此參考試驗內容。
同時知名的流行病學家 Sebastian Schneeweiss 也在呼籲將臨床試驗與保險申報資料整合的作法1，可參考下圖。
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相較於國外的保險制度而言，台灣是單一保險制度且納保率大於 99%，具有一個得天獨厚的優勢，在試驗開始時，可以將這群受試者的資料攜入到衛福部資料科學中心（資料落後約 1.5 年）或全民健康保險保險人資訊整合應用服務中心（資料落後約 1 年），持續觀察更客觀且更長期的結果變項的發生。
上述作法在台灣現行法規規範的操作門檻並不高，只要一開始收案的時候，給受試者填寫相關的同意書即可。
臨床試驗的結果變項經常是病人自我陳述（patient self-report form），因此輕微的興趣事件有可能會有膨脹的可能，特別是次要結果變項（secondary outcome），例如輕微中風（TIAs）或是癌症病人自我報告的副作用（不良事件，包括拉肚子、手麻腳麻等…）2。
圖片說明：筆者之前協助的化療藥物臨床試驗的不良反應評估表
而在我們台灣的健保資料庫中，通常都是有明顯的症狀才會去就醫。若用急診或住院的主診斷偵測興趣事件，那麼更是可以肯定是客觀的急性症狀，而不是患者自我陳述似有若無的主觀感覺。
當臨床試驗結束後，患者各自回到自己熟悉的真實醫療現場就醫與追蹤，通常此時醫療從事人員（醫師、護理師等）並不清楚這位病人在臨床試驗是屬於介入組或對照組，無論當初臨床試驗是否有對評估者設盲，在以健保資料作為延長追蹤期的研究設計時，此時對於病人的結果變項的評估仍保有盲性（blindness）3（這裡有文章全文連結）。
而以台灣健保資料作為結果變項的評估而言，過去常被詬病沒有疾病嚴重度，然而隨著許多有志人士的研究，我們現在已可辨識很多結果變項的疾病嚴重度，諸如乾癬、出血性中風等疾病。
綜上所述，以健康保險資料擷取的結果變項，特別是那些較為嚴重的疾病與併發症，相較於臨床試驗是具有優勢的1。
大多數的臨床試驗都是雙臂（two-arm）設計，一組為目標藥物/處置的治療組，通常另外一組都是安慰劑組、自然觀察的對照組或是具有相同適應的既存治療組，後者一般稱為活性對照組（active control or active comparator）。
不過，極少臨床試驗會同時比較多個治療組。因為通常對於藥廠而言，臨床試驗只是為了能夠通過 FDA 的規定，只要治療組跟對照組比較時不會增加不良事件的發生，就可以交代過去。因此不會有藥廠又另外出資去比較自己的藥物跟另外一家藥廠的藥物做比較。
此時使用真實世界資料（無論是健康保險資料、醫院電子病歷或登錄研究）的優勢就出來了，因為在真實世界中，每種存在競爭關係的藥物都有機會被開立給病人，因此可以產生比較這些競爭藥物的療效的真實世界證據。
舉例來說，以糖尿病口服藥來說，光 DPP4 inhibitor 的大型試驗就有 Saxagliptin（TECOS trial）、Sitagliptin（SAVOR trial）、Alogliptin（EXAMINE trial）以及尚未發表的 Linagliptin trial（這裡）。關於這幾個大型試驗的比較可以參考這篇部落格文章。
假使這些試驗是在台灣做的，可以將這些當初試驗病人的資料透過衛福部資料科學中心將其與健保資料串接，就可以發揮 RWD 大樣本、長期追蹤且可靠的結果變項等好處，作為比較已經上市但功能類似的醫療產品之療效比較的補充證據。
如同之前所述，現行美國 FDA 將 RWD 用於療效的評估，持保留態度。但根據《真實世界證據計畫》的內容，未來 FDA 會開始研擬 RWD/RWE 在做療效評估決策時的潛在可能。
FDA 宣示更具體的作法，即會開始使用 RWE 用於改變藥品仿單的說明，包括新增或修改適應症。其中也包括修改藥物劑量、給藥途徑、療程、新增可用藥的族群（患者群）以及提供關於比較有效性（comparative effectiveness）與安全性的資訊等。
用真實世界研究做出不同於藥品仿單說明的建議或警告，這無論在健保資料庫研究或醫院電子病歷資料都有非常多的例子。主要是因為藥品仿單刊載的內容，通常都極為保守，適用條件有時候會變得過於限縮，以及有些模糊不清的地帶。
譬如常用血糖口服用藥 DDP4 inhibitor 的 Sitagliptin (JANUVIA)，其仿單對於腎功能不全的用藥建議僅能憑藉藥物動力學作評估。當TECOS trail 發表之前，我們就先搶先一步先發表，若是慢性腎臟病患者使用該藥物，會對於心肌梗塞復發具有危險性，特別在洗腎病人更為明顯。
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上述的 DPP4 inhibitor 還算是比較新的口服降血糖藥物（JANUVIA 於 2009/3 開始健保給付），諸如 Metformin 這種安全性高的第一線老藥，健保資料庫研究也做了許多研究，發現新的禁忌症，如用於慢性腎臟病第五期患者會增加死亡率。
而『老藥新用』在 Metformin 可說是最被發揮的淋漓盡致，諸如皮膚癌、肺結核、攝護腺癌、高血壓、失智症或甚至是心房顫動等族繁不及備載。
因此可知，使用真實世界數據（健保資料或電子病歷）用於修改適應症及患者群，確實是普遍見於國內有志人士的研究。只是，這些寶貴的真實世界證據，又有多少被台灣 FDA 所接受並做出改變，又是另外一回事了。
本篇內容主要是基於《真實世界證據計畫》的宣告以及融合筆者個人的意見而成，內容圍繞在 RWD/RWE 可以如何輔助臨床試驗在安全性評估甚至是比較療效的評估。
下一篇文章焦點會在於當我們要使用 RWD/RWE 輔助或甚至是取代（substitute for）部分的臨床試驗時，有哪些障礙需要克服，以及現行的解決辦法。
上述作法在台灣現行法規規範的操作門檻並不高，只要一開始收案的時候，給受試者填寫相關的同意書即可。
較為客觀的結果變項
圖片說明：筆者之前協助的化療藥物臨床試驗的不良反應評估表
而在我們台灣的健保資料庫中，通常都是有明顯的症狀才會去就醫。若用急診或住院的主診斷偵測興趣事件，那麼更是可以肯定是客觀的急性症狀，而不是患者自我陳述似有若無的主觀感覺。
當臨床試驗結束後，患者各自回到自己熟悉的真實醫療現場就醫與追蹤，通常此時醫療從事人員（醫師、護理師等）並不清楚這位病人在臨床試驗是屬於介入組或對照組，無論當初臨床試驗是否有對評估者設盲，在以健保資料作為延長追蹤期的研究設計時，此時對於病人的結果變項的評估仍保有盲性（blindness）3（這裡有文章全文連結）。
而以台灣健保資料作為結果變項的評估而言，過去常被詬病沒有疾病嚴重度，然而隨著許多有志人士的研究，我們現在已可辨識很多結果變項的疾病嚴重度，諸如乾癬、出血性中風等疾病。
綜上所述，以健康保險資料擷取的結果變項，特別是那些較為嚴重的疾病與併發症，相較於臨床試驗是具有優勢的1。
比較多個治療組
大多數的臨床試驗都是雙臂（two-arm）設計，一組為目標藥物/處置的治療組，通常另外一組都是安慰劑組、自然觀察的對照組或是具有相同適應的既存治療組，後者一般稱為活性對照組（active control or active comparator）。
不過，極少臨床試驗會同時比較多個治療組。因為通常對於藥廠而言，臨床試驗只是為了能夠通過 FDA 的規定，只要治療組跟對照組比較時不會增加不良事件的發生，就可以交代過去。因此不會有藥廠又另外出資去比較自己的藥物跟另外一家藥廠的藥物做比較。
此時使用真實世界資料（無論是健康保險資料、醫院電子病歷或登錄研究）的優勢就出來了，因為在真實世界中，每種存在競爭關係的藥物都有機會被開立給病人，因此可以產生比較這些競爭藥物的療效的真實世界證據。
舉例來說，以糖尿病口服藥來說，光 DPP4 inhibitor 的大型試驗就有 Saxagliptin（TECOS trial）、Sitagliptin（SAVOR trial）、Alogliptin（EXAMINE trial）以及尚未發表的 Linagliptin trial（這裡）。關於這幾個大型試驗的比較可以參考這篇部落格文章。
假使這些試驗是在台灣做的，可以將這些當初試驗病人的資料透過衛福部資料科學中心將其與健保資料串接，就可以發揮 RWD 大樣本、長期追蹤且可靠的結果變項等好處，作為比較已經上市但功能類似的醫療產品之療效比較的補充證據。
全新適應症的補充證據
如同之前所述，現行美國 FDA 將 RWD 用於療效的評估，持保留態度。但根據《真實世界證據計畫》的內容，未來 FDA 會開始研擬 RWD/RWE 在做療效評估決策時的潛在可能。
FDA 宣示更具體的作法，即會開始使用 RWE 用於改變藥品仿單的說明，包括新增或修改適應症。其中也包括修改藥物劑量、給藥途徑、療程、新增可用藥的族群（患者群）以及提供關於比較有效性（comparative effectiveness）與安全性的資訊等。
用真實世界研究做出不同於藥品仿單說明的建議或警告，這無論在健保資料庫研究或醫院電子病歷資料都有非常多的例子。主要是因為藥品仿單刊載的內容，通常都極為保守，適用條件有時候會變得過於限縮，以及有些模糊不清的地帶。
譬如常用血糖口服用藥 DDP4 inhibitor 的 Sitagliptin (JANUVIA)，其仿單對於腎功能不全的用藥建議僅能憑藉藥物動力學作評估。當TECOS trail 發表之前，我們就先搶先一步先發表，若是慢性腎臟病患者使用該藥物，會對於心肌梗塞復發具有危險性，特別在洗腎病人更為明顯。
圖片來源：在此
上述的 DPP4 inhibitor 還算是比較新的口服降血糖藥物（JANUVIA 於 2009/3 開始健保給付），諸如 Metformin 這種安全性高的第一線老藥，健保資料庫研究也做了許多研究，發現新的禁忌症，如用於慢性腎臟病第五期患者會增加死亡率。
而『老藥新用』在 Metformin 可說是最被發揮的淋漓盡致，諸如皮膚癌、肺結核、攝護腺癌、高血壓、失智症或甚至是心房顫動等族繁不及備載。
因此可知，使用真實世界數據（健保資料或電子病歷）用於修改適應症及患者群，確實是普遍見於國內有志人士的研究。只是，這些寶貴的真實世界證據，又有多少被台灣 FDA 所接受並做出改變，又是另外一回事了。
小結
本篇內容主要是基於《真實世界證據計畫》的宣告以及融合筆者個人的意見而成，內容圍繞在 RWD/RWE 可以如何輔助臨床試驗在安全性評估甚至是比較療效的評估。
下一篇文章焦點會在於當我們要使用 RWD/RWE 輔助或甚至是取代（substitute for）部分的臨床試驗時，有哪些障礙需要克服，以及現行的解決辦法。
參考資料
- Najafzadeh M, Gagne JJ, Schneeweiss S. Synergies from integrating randomized controlled trials and real‐world data analyses. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017;102(6):914-916.
- Mahmoud KD, Lennon RJ, Holmes Jr DR. Event rates in randomized clinical trials evaluating cardiovascular interventions and devices. The American journal of cardiology. 2015;116(3):355-363.
- Hemkens LG. How routinely collected data for randomized trials provide long-term randomized real-world evidence. JAMA network open. 2018;1(8):e186014-e186014.
