文章作者：林星帆
本文為重新編輯 2018/4 發表在晨晰統計部落格的文章，在這裡與這裡
在現今的醫學研究中，傾向分數分析（propensity score analysis, PSA）儼然扮演非常重要的角色。下圖為筆者在 Pubmed 以關鍵字「propensity score」搜尋得到的文獻筆數，由結果可知，以傾向分數作為研究方法的文獻呈現非線性的增加，到了 2017 年，單年度超過 3 千篇文獻使用傾向分數，可見傾向分數已為醫學研究當中的顯學（請見上圖）。
當在比較治療或處置的效果（treatment effect）時，最需要解決的偏差（bias）有很多種，其中之一即為混淆效果（confounding）。
混淆因子/變項（confounding factor / confounder）又分為可測量到與不可測量到的兩類，在隨機試驗當中透過隨機分派可以同時解決這兩大類混淆因子，然而在觀察性研究由於沒有隨機分派，因此僅能解決「可測量到的混淆因子」所造成的對處置效果估計的偏差。
傳統的方法為多變項迴歸校正（multivariable regression adjustment），透過納入可能跟結果變項（outcome）有關的共變數（covariate），藉由校正（控制）了共變數對於結果變項的預測效果，得到估計的處置淨效果。
但這種方式有許多問題，例如事件數或樣本數比較小的時候，若預測變項太多則會有模型過度契合（over-fitting）的問題，導致得到有偏差的處置估計效果。
此時 PSA 即是一個很好的替代方案。首先要先瞭解傾向分數的意義為何，絕大多數研究都是用羅吉斯迴歸（logistic regression）來估計傾向分數。由以下公式可知，傾向分數是一個特定個案會成為治療組的預測機率。
由於傾向分數是根據此個案的所有預測變項所得到的分數，因此可視為代表所有預測變項的綜合分數（summary score），有相同分數的2個個案有相同的預測機率會成為治療組（儘管他們可能實際上是控制組）。
接著介紹傾向分數的四種應用方式，分別為配對（matching）、加權（weighting）、分層（stratification）以及統計控制（covariate adjustment in regression model），重點會放在配對與加權這兩種目前被廣為認同的方法。
本文以 Kim 等人（2016）的文章為主要架構，介紹何為混淆因子，而傾向分數應該納入哪些變項。下圖列出幾種常見的變項類型：混淆因子、工具變數（instrumental variables）與中介變數（intermediate variables or mediator）。
所謂混淆因子需要符合三個條件
傾向分數分析的風行
在現今的醫學研究中，傾向分數分析（propensity score analysis, PSA）儼然扮演非常重要的角色。下圖為筆者在 Pubmed 以關鍵字「propensity score」搜尋得到的文獻筆數，由結果可知，以傾向分數作為研究方法的文獻呈現非線性的增加，到了 2017 年，單年度超過 3 千篇文獻使用傾向分數，可見傾向分數已為醫學研究當中的顯學（請見上圖）。
什麼時候該使用傾向分數分析
當在比較治療或處置的效果（treatment effect）時，最需要解決的偏差（bias）有很多種，其中之一即為混淆效果（confounding）。
混淆因子/變項（confounding factor / confounder）又分為可測量到與不可測量到的兩類，在隨機試驗當中透過隨機分派可以同時解決這兩大類混淆因子，然而在觀察性研究由於沒有隨機分派，因此僅能解決「可測量到的混淆因子」所造成的對處置效果估計的偏差。
傳統的方法為多變項迴歸校正（multivariable regression adjustment），透過納入可能跟結果變項（outcome）有關的共變數（covariate），藉由校正（控制）了共變數對於結果變項的預測效果，得到估計的處置淨效果。
但這種方式有許多問題，例如事件數或樣本數比較小的時候，若預測變項太多則會有模型過度契合（over-fitting）的問題，導致得到有偏差的處置估計效果。
此時 PSA 即是一個很好的替代方案。首先要先瞭解傾向分數的意義為何，絕大多數研究都是用羅吉斯迴歸（logistic regression）來估計傾向分數。由以下公式可知，傾向分數是一個特定個案會成為治療組的預測機率。
由於傾向分數是根據此個案的所有預測變項所得到的分數，因此可視為代表所有預測變項的綜合分數（summary score），有相同分數的2個個案有相同的預測機率會成為治療組（儘管他們可能實際上是控制組）。
接著介紹傾向分數的四種應用方式，分別為配對（matching）、加權（weighting）、分層（stratification）以及統計控制（covariate adjustment in regression model），重點會放在配對與加權這兩種目前被廣為認同的方法。
傾向分數應該納入哪些變項
本文以 Kim 等人（2016）的文章為主要架構，介紹何為混淆因子，而傾向分數應該納入哪些變項。下圖列出幾種常見的變項類型：混淆因子、工具變數（instrumental variables）與中介變數（intermediate variables or mediator）。
所謂混淆因子需要符合三個條件
- 該變項跟處置變項有關，指的是治療組與控制組在該變項的分布不均，即存在 confounder → treatment 的關係
- 該變項跟結果變項有關，但並不是透過處置變項所造成的中介效果，即存在 confounder → outcome 的關係
- 處置變項不得影響該變項的值。只要吻合以上三個條件，即應該將該變項納入傾向分數的計算。
圖片來源：Kim 等人（2016）的圖 1
工具變數指的是只跟處置變項有關，但跟結果變項與混淆因子都沒有關係的變項。傾向分數加入工具變數只會導致模式效率的損失，降低處置效果的估計精準度（precision），也就是會得到比較寬的信賴區間。
Kim 等人（2016）建議，為了避免在傾向分數納入工具變數，不管該變項是否跟處置變項有關，只要該變項跟結果變項有關（筆者註：臨床上或概念上有關），都應該將這些變項納入傾向分數的計算，而且可以提升處置效果的估計精準度（筆者註：因為處理了 confounder → outcome 的關係）。
中介變項指的則是處置變項會影響到該變項的值，若是誤將中介變項當成混淆因子，則會對於處置效果做出比較保守的估計，而且可能是有偏差的結果。
通常而言，如果處置變項的時間點是發生在後，而該變項的值是發生在前，該變項就不可能是中介變項。若兩者可能發生在同時（或是在同時間點測量），此時研究者就要根據臨床上的經驗來判斷這兩個變項的因果關係。
完成對處置變項的羅吉斯迴歸之後，根據每個個案的基本特性（年齡、性別與共病狀況）會得到預測機率，即此人成為治療組的機率。在接著往下進行傾向分數的分析之前，要先評估治療組與控制組在傾向分數的分布情形。
中介變項指的則是處置變項會影響到該變項的值，若是誤將中介變項當成混淆因子，則會對於處置效果做出比較保守的估計，而且可能是有偏差的結果。
通常而言，如果處置變項的時間點是發生在後，而該變項的值是發生在前，該變項就不可能是中介變項。若兩者可能發生在同時（或是在同時間點測量），此時研究者就要根據臨床上的經驗來判斷這兩個變項的因果關係。
如何得知是否適合傾向分數分析
完成對處置變項的羅吉斯迴歸之後，根據每個個案的基本特性（年齡、性別與共病狀況）會得到預測機率，即此人成為治療組的機率。在接著往下進行傾向分數的分析之前，要先評估治療組與控制組在傾向分數的分布情形。
可以使用兩種方法來判斷，第一種是畫圖，第二種是看 C-statistics（即 C-index 或 AUROC）。C-statistics 代表的是預測變項對處置變項（1=treated, 0=untreated）整體的區別力，0.5 為完全無法區別，1 代表完美區別。
下圖列出傾向分數可以非常有效區分治療組與控制組的結果，兩組在傾向分數的分布截然不同，而且重疊區域很少（中間灰色底的 common support），這種狀況是很難進行後續的傾向分數分析的，不管進行任何一種傾向分數分析，都無法有效降低混淆因子的效果。
下圖列出傾向分數可以非常有效區分治療組與控制組的結果，兩組在傾向分數的分布截然不同，而且重疊區域很少（中間灰色底的 common support），這種狀況是很難進行後續的傾向分數分析的，不管進行任何一種傾向分數分析，都無法有效降低混淆因子的效果。
圖片來源：Kim 等人（2016）的圖 2A
當出現這種情形時，檢查是否有對處置變項的強烈預測變項，例如「有洗腎的病人一定不會開 Metformin」或是存在工具變數。
下圖列出傾向分數適度地（modestly）區分治療組與控制組的結果，灰色重疊區域的兩組人數都很多，這表示兩組大多數的個案都有一定的機率會成為治療組或控制組，或是表示有些重要的混淆因子沒有被考慮到。以傾向分數的後續分析而言，這種狀況比較容易進行分析。
圖片來源：Kim 等人（2016）的圖 2B不過大家要記得，傾向分數分析的目的是降低混淆效果，而不是得到一個完美區別的預測模型（對處置變項），所以當我們得到高 C-statistics 的模型時，要檢查是否納入了非常強而有力的預測變項；
而低 C-statistics 模型則可能是反映了臨床不確定性（clinical uncertainty）或是忽略了重要的混淆因子。
因此整體而言，C-statistics 不能當成唯一評估傾向分數模型的指標，特別是在概念上（或臨床實務上）是否納入了重要的混淆因子或不應該納入的完美區別變項，這是需要仰賴臨床經驗與背景知識來判斷的。
傾向分數主要有四種應用方式，分別為配對（matching）、加權（weighting）、分層（stratification）以及統計控制（covariate adjustment in regression model）。
傾向分數配對（propensity score matching, PSM），這是目前被廣為使用的標準方法。經由將傾向分數相近的治療組與控制組給配對起來，營造類似隨機試驗的環境（不包括未測量到的混淆因子）。
傾向分數的四種應用方式
傾向分數主要有四種應用方式，分別為配對（matching）、加權（weighting）、分層（stratification）以及統計控制（covariate adjustment in regression model）。
（一）傾向分數配對
傾向分數配對（propensity score matching, PSM），這是目前被廣為使用的標準方法。經由將傾向分數相近的治療組與控制組給配對起來，營造類似隨機試驗的環境（不包括未測量到的混淆因子）。
PSM 有 2 點優勢
- 相較於分層分析與統計控制，PSM 更能有效地讓兩組的共變項更為均勻（remove covariate imbalance）
- 很直覺式地提供像隨機試驗那樣的報告方式，即很透明化地呈現兩組的基本特性在表格當中。
然而 PSM 也有其劣勢，由於 PSM 可能會剔除相當人數的治療組與許多控制組（一般來說控制組人數比治療組多），這會導致兩個嚴重效果。
- 由於損失了許多人數的控制組，無法將結果推論到整個群體（limited generalizability）。
- 由於人數下降，因此統計檢定力（power）會下降，亦即可能會得到比較不顯著的結果。
儘管 PSM 有這些缺點，但仍然是目前四種傾向分數分析的最常被應用的方法。
此外使用 PSM，有一些技術細節要考慮，包括配對演算法（optimal 或 greedy nearest neighbor matching、caliper width 的設定（界定可容忍的傾向分數之間的合理距離）、是否容許配對後的置換（matching with or without replacement）以及將資料排列順序予以隨機化等細節。
另外由於經由 PSM 之後，在同一個配對群組（match pair）的治療組個案與控制組個案已不再獨立，因此在作統計分析時要改用配對統計方法，例如獨立 t 檢定要改配對 t 檢定，羅吉斯迴歸要改用條件式羅吉斯迴歸（Conditional logistic regression）或是廣義估計方程式（Generalized estimating equation, GEE），這些議題多少也會增加正確使用 PSM 的難度。
（二）加權
治療權重倒數機率（inverse probability of treatment weighting, IPTW）是近幾年來使用率越來越高的方法。
這種方法類似於社會研究的調查（survey）的加權原理，賦予某些個案比較高（>1）或比較低（<1）的權重，藉此「虛擬還原」母群體的分配比例。藉由加權每個個案之後，會得到兩個加權後的組別資料，且這兩組在基本特性（共變量）的分布會是類似的。
IPTW 的優勢是分析全部的個案資料，因此結果的外推性比較高。而且這個方法還可以延伸到處理設限資料（censoring）與時間相依混淆因子（time-dependent confounding）的處理。
劣勢是會收到極端權重的影響，不過這一點很容易克服，可以使用 Stabilized weight 即可中和極端權重對結果的影響（Hernan et al., 2010）。綜合以上結果，筆者認為未來 IPTW 的使用狀況很有可能會追上 PSM。
這個方法是傾向分數的始祖所提出的作法（Rosenbaum and Rubin, 1983），即將傾向分數由低至高等分為 5 組（或 10 組），然後在一個分層之下比較治療效果，最後再用統計方法整合各分層的結果（pooled estimate）。
這個方法已被很多方法學文獻證實處理混淆因子的效果不佳，因此筆者不建議使用。
這個方法是預測變項一共只有兩個，第一個是治療變項，第二個是代表所有變項的傾向分數。
此方法假設傾向分數與結果變項的關係是被成功識別的（correctly specified），但這往往無法被證實。而且這個方法也未能像以上三種方法提供透明化的資訊，因此也不建議採用此種分析策略。
（三）分層
這個方法是傾向分數的始祖所提出的作法（Rosenbaum and Rubin, 1983），即將傾向分數由低至高等分為 5 組（或 10 組），然後在一個分層之下比較治療效果，最後再用統計方法整合各分層的結果（pooled estimate）。
這個方法已被很多方法學文獻證實處理混淆因子的效果不佳，因此筆者不建議使用。
（四）統計控制
這個方法是預測變項一共只有兩個，第一個是治療變項，第二個是代表所有變項的傾向分數。
此方法假設傾向分數與結果變項的關係是被成功識別的（correctly specified），但這往往無法被證實。而且這個方法也未能像以上三種方法提供透明化的資訊，因此也不建議採用此種分析策略。
參考文獻
- Kim DH, Pieper CF, Ahmed A et al. Use and interpretation of propensity scores in aging research: A guide for clinical researchers. Journal of the American Geriatrics Society 2016;64:2065–2073.
- Hernan MA, Brumback B, Robins JM. Marginal structural models to estimate the causal effect of zidovudine on the survival of HIV-positive men. Epidemiology 2000;11:561–570.
- Rosenbaum PR, Rubin DB. The central role of the propensity score in observational studies for causal effects. Biometrika 1983;70:41–55.
